【當科學遇上醫療】一碗即食麵破解 血漿基因的秘密

撰文: 蕭曉華     攝影: 譚志榮、周耀恩

12 Jun 2017

醫生科學家盧煜明記得,二十年前他還在苦思如何及早找出孕婦肚內嬰兒的基因,一個尋常的夜晚,他正在煮一碗尋常的即食麵。就在那時,他看見即食麵上升起熱騰騰的白煙,他陡地產生了一個不尋常的想法、一個介乎科學和非常不科學的思考:假如把孕婦的血漿煲熱,再拿去化驗,是否能夠更容易找到胎兒的基因?

挑戰權威 做一個特立獨行的偵探

這是一個前無古人的大膽假設。那年頭,全球科學家都致力從身體上的細胞追蹤DNA,並認為DNA不會在細胞外面浮游。盧煜明卻敢於挑戰醫學權威,並早在88年時已經發現孕婦的血液內藏有胎兒的基因,只是顯示數量太少,未能引起醫學界的關注。

「其實幾寂寞,我初頭做的領域,無人理,外人猜你做不到,也沒興趣。」盧煜明的語氣平淡而堅定。他堅信自己那份眼光和想法,一個人,默默地,如偵探般去抽絲剝繭。那夜,他突然想到,血液中的酵素既然會「吃掉」(分解)基因,只要找個法子把酵素除掉,便可分析血漿中有沒有胎兒的基因 ,而這個除掉酵素的方法,為何不是加熱呢?

分子科學臨牀應用專家盧煜明一生埋首實驗室,他的基因研究,往後發展至檢驗胎兒遺傳病,同時亦看到人體內藏的基因密碼,可應用在癌症診斷上。

1963年香港出生的盧煜明,中學讀聖約瑟書院,畢業後負笈海外,先後就讀劍橋大學和牛津大學,取得牛津大學醫學博士學位,曾獲選香港十大傑青及世界傑青,目前是中文大學醫學院副院長。他率領團隊經常進行有趣的基因實驗,而這些有趣的實驗,往往源於一個極為有趣的問題。「我們每天吃的東西,食物的基因會不會也在我們的血液出現?」他讓同事喝了一種基因含量最高的牛奶,結果發現,他們能在百分之十的測試者血漿裏發現牛的基因。另一個實驗,也是關於血漿基因的,三個同事做完同樣運動後,其中一個顯得特別累,過程中還弄傷了自己,三人接受血漿基因測試後,發現最累的同事血漿的基因水平最高。他馬上聯想到:基因水平是否可以用來做容易受傷的指標?

科研發展一日千里

中文大學李嘉誠健康科學研究所裏面,置有幾台大型機器,幾小時已可做到二百萬個基因排序。在連接電腦的屏幕,一些如電視黑白雪花畫面的東西,就是讓盧煜明有着無限熱情的雙螺旋結構基因。

第一代基因檢測方法以半人手方法,將DNA以電極方式排序,三十億個基因密碼排序,需要數星期,操作一次完整排序的成本約為二十億美元。對比以往人手操作,六小時才能做到三十個相關排序,科研發展一日千里。

「做研究很花時間,一枝試管可能要用九十四度煲三分鐘,然後用五十五度煲三分鐘,再用七十二度煲三分鐘,重複做四十次,咁已經好多個鐘。」88年,英國牛津大學醫學院裏的實驗室,努力把一個雙螺旋基因分解成兩條不同部分,讓密碼暴露出來,再用探針抄出密碼,不同溫度,重複檢測,以暴露更多密碼,拓增更多想要的基因。

母體血漿測試唐氏綜合症以及血漿癌症基因測試的研究方法,基礎來自「聚合酶連鎖反應」方法(Polymerase Chain Reaction,PCR)。二十六年前,盧煜明第一次從美國史丹福大學轉來當高級研究員的 John Bell 聽到這個研究方法,並聲言這方法將會改變世界。課後,學生向大學裏知名的病理學家教授(後來成為牛津醫學院院長)Kenneth Fleming投石問路。經他引薦下,John Bell爽快答應傳授PCR方法給這名香港學生。

盧煜明出身醫學世家,父親是去年底逝世的青山醫院前院長、香港政府精神科總顧問醫生盧懷海。自小聽父親講醫學故事,又協助父親準備會議用的幻燈片,甚至在父親綵排演講時當觀眾,讓他一早練就好本領。「爸爸是第一個在生命科學,尤其是醫學領域裏inspire(啟發)我的人。」年少時已對科學很有興趣,尤其是生物學,他小時候愛看科普雜誌,逐頁逐字去查字典。他還很喜歡端詳着知名科學家的照片。

那個年代,「香港傑出的學生都去讀金融,很少人願意做研究」,香港的科研氣氛不濃厚,但他當時入讀劍橋,學校理念是培訓科學家,實驗課好多。「上課每天二小時,下午你可去實驗室。我決定花兩年把三年的課程讀完,第三年可以自由選課。我去讀免疫學、病毒學,要找血吸蟲的寄生蟲,將牠的基因抄出來。」

七年苦思 放空一下 靈光乍現

後來他到牛津讀博士,選了婦產科,了解到產檢時若要知道胎兒的DNA就必須抽羊水,可是「拮針落肚」,有1%機會導致流產。「有無可能做無創性產前診斷?有無可能BB細胞進入了媽媽血液當中,可以isolate(分離)出來呢?」他為此苦思了足足六個月,直至有次跟朋友用膳,談到將來結婚生仔或生女,他忽然想到:「如果是生仔,胎兒便會有媽媽所沒有的染色體,如果在媽媽身上找到男性染色體細胞,那就必然是來自BB的基因。」

這個想法非常美妙,然而,尋求真理的道路,往往是漫長的。89年至96年期間,他一直尋求如何在母親血液細胞裏找到嬰兒基因的方法,七年來,苦無出路。96年8月,他決定辭去牛津醫學院講師教席,與太太一起回流香港,繼續研究。回港前,他有一段較空閒的時間,他嘗試把測試對象從血細胞轉移至血漿,詎料,事情就此取得突破性進展。97年初回到香港,同年7月便發表名為《母親血漿中胎兒核酸的探索與應用》的學術報告,指出孕婦血漿中有高達3%至6%DNA來自胎兒,之後證明可從中及早辨出胎兒第21條染色體有沒有異常,亦即醫生和孕婦最關心的唐氏綜合症。

盧煜明從1997年起發表十四份有關「無創性產前診斷」科研文獻,至今已被引用了超過六千次。文章在其研究領域中被引用的次數位列全球首0.1%。單是其1997年在權威醫學雜誌《刺血針》(The Lancet)發表的研究論文,至今已被引用了一千次,代表有關研究的認受性廣泛,獲頒「湯森路透引文桂冠獎─化學」。至2011年,他把測試普及應用到高危孕婦身上,不再需要使用抽羊水測試胎兒有否唐氏綜合症,免除因此而導致的流產風險。

photo-of-clinical-chemistry-cover-of-prof-dennis-lo2012年成為美國著名醫學期刊《Clinical Chemistry》的封面人物

 用「找不同」應付大難題

思考與研究的人,很着重思考時的狀態和質量,根據他的經驗,盧煜明知道一個人累至極點的時候,不容易找到出路。這位化學病理講座教授很着重保持生活平衡,遇到的難題愈大,他愈要放鬆。「做科學家,不可以太忙,個腦不可以太實。」他喜歡看戲和去旅行。「我跟太太去睇《Harry Potter》,頭十分鐘是3D的,個H字飛出來,我就諗,H有兩邊,BB的基因組,也是分別由媽媽和爸爸兩邊組合而成的。」解決難題,有時更像給兒童做的「小兒科」解謎遊戲。他想到以「找不同」方式解決爸爸基因問題,「這是男性基因,比較易找」,然後用「數數目」的方法處理媽媽基因,「如果媽媽俾咗某幾組基因給BB,這些基因的數量會比其他多,咁就搞掂。」

想不到,科學界的難題,竟然可以透過幼稚園水平的方法解決。

盧煜明的團隊最近成功破解母體血漿內的胎兒基因圖譜,進一步為產前診斷取得重大突破。二十年的耐心與堅持,終於等到一個研究開花結果。後來也證實,胎兒釋出的基因長度比母親的短,並能分辨基因來自哪個器官。「我們發現部分孕婦做檢查時,會出現一些不正常的數據,後來我們發現有問題的不是胎兒,而是孕婦本身有癌症基因。」

盧煜明說,胎兒將基因放進母親血液的原理,與癌症進入人體血液內的方法類似,其研究團隊亦比過往付出更多時間研究癌症的檢查,他們所做的血漿癌症基因測試(PlasmaDNA-based cancer test)研究進展很好。去年公布的初步構想,用八萬元能測試出所有種類的癌症,概念上得到認同。要做到廣泛性臨牀應用,無疑需要研究出更低成本的測試方法,但這已經是一個極大的躍進。「發現鼻咽癌的測試我們已經做到了,未來希望更多的成功測試方法,可以推廣至其他癌症。」

科學之路,有時孤寂,但有時更像與人同行。攀上了一個巨人的肩上,又攀上另一個巨人的肩上,從血漿中找到胎兒基因,再從血漿中找到癌症檢測的方法。盧煜明像一個偵探,破了一件又一件難纏的案件,有時案件懸而未決長達七八年,有時一下子謎題迎刃而解。

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