【醫療】生命密碼 癌症檢測大步走 - 明周文化

【醫療】生命密碼 癌症檢測大步走

撰文: 馮詩雅     攝影: 李浩賢、譚志榮、法新社

25 Feb 2018

A DNA autoradiogram gel showing genetic information with samples in tray
去年Foundation Medicine獲FDA首批腫瘤 基因檢測盒,備受關注。相信未來有更多 不同的基因檢測的產品會陸續被驗證。

基因,你我他身上都有。

在二萬多個的微小基因裏,蘊含着人類的生命密碼。科學家花了十多年,終完成了人類遺傳基因組排序圖譜,開展人類生命書,也為生物學和醫學界打開另一片天空。在日新月異的醫學科技,每五個年頭更是翻一番,來個大躍進。特別近年熱門談論的基因測試,就如雨後春筍般湧現市場上, 特別在治療癌症上,更是備受矚目。到底透過這些微細如塵的基因密碼,能為我們帶來什麼健康信息呢?從林林總總腫瘤基因測試中,又有什麼值得大家關注?且聽聽臨牀腫瘤專 科醫生與科學家們,拆解當中對大家的意義吧!

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我們體內每個細胞,都內含着不同的基因。

精準醫學由檢測開始

自前美國總統奧巴馬年代,大力推動精準醫學計劃(Precision Medicine Initiative), 利用個人化基因資料進行疾病治療,令醫學進 入一個新時代,特別是對治療癌症上,希望透過不同形式的基因檢測,為癌症患者從以往一 體化治療(One size fits all)到希望成為個人化治療。這不但想治療上有最好的效果,最少的副作用之餘,長遠也有助減少公營醫療長遠的負擔,故此基因檢測的角色也愈見重要。去 年年底,美國 Foundation Medicine 生物公司是首間獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批准,將其腫瘤基因檢測盒正式上市,它能同時檢測三百多個與腫瘤有關聯性的基因。

其實,市場上進行類似的基因檢測眾多, 而目的都是想有助醫生能掌握更多疾病資料, 從而制訂未來個人化的治療方向。內科腫瘤科專科醫生黃曉恩解釋癌症的發生:「從生物學角度,原是體內細胞的基因分子,在複製的過程出錯變異。因正常細胞是有修復機制來進行修補。但假如一個基因變異並存留,而又有另 一個基因由於遺傳或其他原因有突變。當積累很多基因變異後,就變成不受控制的癌細胞, 故癌症是基因疾病,而為何基因測試如此重要,是它能進入病源,看看哪裏出現變異,才能針對問題,這也是測試與癌症的關係。」

二代排序看基因更廣

黃醫生說:「基因測試有許多種,首先大眾要弄清有關腫瘤基因檢測的範疇。像 Foundation Medicine 的檢測為例,他們利用第二代基因排序(Next Generation Sequencing, NGS)技術,完成全面基因組測序(Comprehensive Genomic Profiling, CGP),能一次過檢測三百多個與腫 瘤有關聯的基因,而無論哪間公司,這類測試私 結果主要分兩大部分:個別基因測試(Genetic Mutation)和整體腫瘤基因突變的狀況,包括突變負荷(Tumor Mutation Burden, TMB)和微衞 星不穩定性(Microsatellite Instability, MSI)。前者就是看患者哪個基因變異,以助制定標靶藥物治 療,而後者可看為突變的密度,如較多能預視免 疫系統的反應,有助醫生考慮為病者,將來是否 有機會進行免疫治療,其中一項參考數據。」

黃曉恩指身體細胞基因變異,其實是有分為體細胞(Somatic)和遺傳基因細胞(Germline)。前者腫瘤從身體長出,不具遺傳性,而後者是有家族遺傳,有機會遺傳給病人的下一代。

黃曉恩指身體細胞基因變異,其實是有分為體細胞(Somatic)和遺傳基因細胞(Germline)。前者腫瘤從身體長出,不具遺傳性,而後者是有家族遺傳,有機會遺傳給病人的下一代。

個人化治療告訴你的事

黃醫生表示,基因檢測存在已久,現時較 普遍使用是每次檢測單一基因變異檢測(Hot spot test)和能同時進行如CGP這類三百多個基因,當中各有優勢,而她又強調並非每個臨牀的醫生都認為基因測試能幫助所有患者, 特別是 CGP。「因我從教學醫院出身,對醫學生物科技較有興趣,但未必所有醫生都愛鑽研這方面,加上這些測試的費用由 1 萬到 3、4 萬 不等,非人人能負擔,故可能認為未實際地幫助病人。不過就我個人而言,如獲得更多病人 的資訊,而病人又能認同及配合,這些測試是 會幫助到患者。」

Antenatal diagnosis : study of a karyotype, Cytogenetics and reproductive biology unit, Limoges hospital, France. CHU de Limoges BURGER/PHANIE人類細胞內都有23對(共46條)染色體,各有長短。人體約有三十億個DNA鹼基對。

「從前治療癌症,最常見是化療,常是 one size fits all。一個治療給所有人用,故效果當然不好。但如果知道哪些基因出問題,既能 以標靶藥物針對性進行個人化治療,醫生不用 花時間去試不同的藥物。至於選擇做單一基因 檢測還是 CGP,還要視乎所患的癌症及病人的經濟情況等等因素。像肺癌的非小細胞癌,以 EGFR、ALK 基因變異最常見,可能只需要做單一基因測試便足夠;而有三種情況,做 CGP 檢測可能更好,包括:一是未能確定癌症病灶源 頭;二是罕見癌症,特別是臨牀個案不多,數 據少的,如不同類型的肉瘤(Sarcoma),就 連在顯微鏡下細胞模樣也分辨不了的;三是醫生認為治療已到最後階段,希望透過檢測能找到仍有否特異的基因突變,可以作出針對性治療。而且,CGP 的報告,除有建議適合的標靶 藥物外,也有美國 FDA 審批的最新的藥物,或 是仍在實驗研究階段的治療,不過這些研究多集中在美國。這無疑能提供更多治療方案,醫生可更全面跟病人商討治療方式。」

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戴勤勇表示,現時NGS的技 術靈敏度及準確性高,而病 人檢測的資料數據,可令科研人員從中了解更多生物標 記(Biomarker),根據分析 得出的結果,更是具有臨床參考價值。

挑選檢測要小心

可能一般人對於如何選擇基因檢測,都以醫生為主導。但黃醫生提醒,病人別只以測試價錢或檢測基因數目來考量,其實是需要平衡多方面才決定。「如 CGP 檢測,要知道檢測的基因是否跟癌症治療有關聯,如與癌症治療無關,例如沒有相對應的標靶藥物可用,檢測再多也沒用。至於有關 TMB 的計算,一般檢測的基因至少要三百多,之前有研究已證明如太少,其準確性會有偏差。此外,要知道每間檢測公司,對 TMB 指數部分會定為高中低,但 cut off 標準有別。由於 TMB 是預視免疫系統反應,但能否用上此法,醫生還要考慮不同的因素。這些標準背後是否有國際性研究支持,之後有否在病人驗證、跟進和實戰經驗。因為很多人擁有這檢測技術,但具實戰經驗和研究確認就不是人人會做,故測試前應多了解。因為不同測試公司會因應不同的數據庫作研究及分析檢測報告,某些公司所謂的臨牀證明可能只由數十個病例,證據未夠強和未夠代表性,便寫進報告,令病人以為真的合適治療方法,這不但令病人空歡喜,也有言過其實之嫌。」黃曉恩說。

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基因成科研設計主導

2016美國奧巴馬政府聯合各國量,推動「癌症登月計劃」(National Cancer Moonshot希望能盡快殲滅這頑強惡疾,醫科技界並日以繼夜不斷開展,由從前測試得花上數月,到今天數天到十數天便能到體內浩瀚如海的基因組出,羅氏大藥廠香港有限公司醫學總監戴勤勇指,這些測試不只有助醫生了解疾病,幫助病人,新科技也改變未來科學家在實驗的模式。他解釋:「從前傳統做藥物研究設計,會根據疾病最初第一期的數據多少,常規治療的情況再決定,研究個案的數目,並通常分為對照組(Control arm)和實驗組(Experience arm)。前者的個案以基本治療來進行,後者則以新式治療,再作對比,不過被納入研究範圍的個案,要合乎某些特定條件,故個案數目也受到一定限制,如罕見癌症,因案例少就更難進行研究。加上,從前單一基因測試,只看個別數個基因,未能全面地了解病人有多少基因出現變異及分析,故很難做到如傘狀(Umbrella)或一籃子(Basket)形式的研究。但現在最新研究概念及方向,是不再根據位置將癌症分類,而以基因分類,並以針對基因而作治療。現在透過 NGS 技術做了 CGP,無論任何癌症的病人,知道哪些基因變異,都可納入研究範圍,而治療上可針對性的基因標靶藥物去治療。」

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盧煜明教授(右)、中大醫學院化學病理學系陳君賜教授(左) 及他們的科究團隊,在鼻咽癌 研究從二萬多人中,有三十四 人確診患有鼻咽癌(其中七成是 早期),較香港患有鼻咽癌率多 於五倍,他指據推斷這次測試 是找到往後五年,原本會出現 晚期的鼻咽癌個案。

關於這兩種新型檢測研究的特色,他說:「Umbrella 的是將患相同癌症的病人納入研究,無論你的肺癌是因 EGFR、ALK 或其他基因引起,經過排序後,再分配入不同小組再以針對藥物作測試,加快知道效果,而對罕見癌症患者就更為有利。至於 Basket 的則無論是肺、腸、肝癌,如是 KRAS,都可以透過這種測試形式進行究研。而這兩種研究模式,好處是將基因變異分組及歸類,了解問題所在,不但提供針對性的治療,加快知道藥物效果,醫也不用費時來試藥,但這些都是要以基因排序來做的。」

Medical genetics. Acoustic stethoscope on a laptop computer, that displays results of automated DNA sequencing

我們的染色體內都帶有不同的基因,蘊 含我們生命的密碼,包括性別、性格、 膚色等等。

免疫治療也受惠

戴勤勇博士又補充,根據傳統標準的治癌 程序多以化療為先,但病人反應有好有壞,亦有些人如長者或體弱人士未必能做化療。但隨着科 技發展,有基因測試就出現標靶治療(Targeted Therapy),如肺癌是EGFR變異,病人未必先用化療,畢竟化療是外來之物,無論好壞細胞都殺掉,副作用強。雖然標靶治療副作用較少,可 阻延腫瘤進程,但只維持一段時間,它仍是會出現新的變異而惡化。

故此,最近成為治癌焦點的免疫治療。如患者合乎免疫治療條件,它最大好處是減低治 療相關的副作用,甚至有機會治癒,不過現時 這療法的效果只毀譽參半。現在對免疫治療的最大挑戰,是仍未知究竟哪一種或者哪一類生 物標記(Biomarker)可以預測治療的效果,就算現在有很多研究指免疫治療的生物標記 PDL1 表達高,對病人較有利,但也不是對所有患者都是,有部分病人依然是沒有效用。醫學界都希望將來能辨識更多生物標記有助預視疾病, 作出相應治療。

雖然如此,現時 NGS 檢測所提供的腫瘤基因突變負荷(TMB)數據或微衞星不穩定性 (MSI) 的數值,結合 PDL1 的表達,以幫到醫生在綜合分析患者的資料及臨牀情況下,決定患者是否適合接受免疫治療及預視治療的效果。

取本檢測新趨勢

雖然 NGS 技術已成熟,但檢測時仍是需要摘取病人腫瘤組織去排序,而且價錢暫時仍非人人負擔得到,故要有待未來成本再下降,才能普及化。現時醫生要得知基因檢測,都是從腫瘤組織取本,不過當中也有一定限制,這得 要視乎腫瘤位置,如位置太深入,病人身體狀況等因素,都會影響能否取到組織。

中大李嘉誠健康科學研究所所長盧煜明指:「科學研究,以無創傷性取本是其中一個主要 方向。在此領域有一個名為液態活檢 (Liquid Biopisy)的方法,這是看身體不同的液體,如 血漿、尿液等,去看你從前要用創傷性方法才 可以取到樣本的數據。如肺癌以前要取得癌腫 瘤組織 (Cancer tissue),要用插針或內窺鏡進入肺部抽取組織及檢驗,但現在因知道癌細 胞會將DNA進入血液內,故現時抽病人血液, 就能發現細胞的突變。」

他解釋,癌症不是 uniform 性質,它有一 種叫腫瘤異質性 (Tumoral heterogeneity)。 即是從前大家以為癌腫瘤內有一億個細胞,都是一樣。但事實並非如此。癌症的基因組是很不穩定的,就像病菌,一粒細胞分裂變成兩粒時,它已有新的突變,如此類推,這變異一直會積累 (accumulate),並組成一個混合少許不同的細胞。如現有的標靶治療,通常經過醫治後,身體好轉一段時間,接着又會再復發。 那就是因醫治時,那瘤腫雖有細胞是害怕你的藥物,但有些已出現抗藥性,不過數目尚少。 縱然標靶藥物會殺死部分基因,但有抗藥性的 則有時間再生長。這可能需要同時用上不同標 靶藥作治療才會湊效。

因此他表示,癌症腫瘤組織是有不同的混合性,故部分人認為液體活檢,如從血漿中抽取癌細胞 DNA,可能更具代表性,而且未來 應用會更為廣泛。「這就因為身體有很多的癌細胞,原位的與擴散的腫瘤部位,都會將 DNA 放進入血漿內。你可以一次過從血漿中抽取活 檢而作分析,這樣便可能找到具代表性的基因 突變。如果要挑選標靶藥,最具代表性可用為先。」盧煜明說。

Automated chemical sampler in action used to test chemical and dna samples戴勤勇指有些基因突變不是很普遍,如常見的肺癌, EGFR 基因突變在亞洲人群中可以有超過40%,但小 部分是一些罕見的突變,如 HER2、BRAF 等,但只 佔1%個案。NGS 可將類似的多個突變的基因辨認出來,給醫生提供多一個更廣泛及綜合的病人腫瘤基因 分子檔案,屬哪種突變。

液態活檢測鼻咽癌

去年,盧教授公布與科研究團隊的「血漿 DNA」鼻咽癌篩查研究成果。他解釋因鼻咽癌細胞,有一種叫EB病毒(Epstein-Barr virus) 的 DNA,而癌細胞就會將這個 EB 病毒的DNA 釋 放在血液內,故他們抽病人的血液,將血細胞及血漿分開,檢視及提取血漿的 DNA 再作分析, 而這檢測便是他於1999年特別是針對鼻咽癌而建立出來。「我們彼來發現在鼻咽癌所設立的準則,可應用於多種癌症測試。雖然處理程序大同小異,但不同癌症所需要的血液容量,如 何分析,便有很多方式。而當不同的癌細胞的 DNA 都會放入血漿內,最大差別是多或是少, 而通常愈後期數,DNA 的含量便會愈多。」

「現在公營醫院,一般 DNA 的 PCR 測試是以將其放大一個基因,再排序 (Gene sequencing), 至於 NGS 在醫管局轄下仍屬較新科技,希望將來開設兒童醫院所做的唐氏綜合症無創性產前診斷(NIPT),能提供 NGS 服務。我現在也是協助兒童醫院訓練一個團隊去準備這些測試 工作。」但無論何種檢測,盧煜明認為市民教育對基因檢測的認識、醫生的訓練是非常重要。「如是私人市場,就以 NIPT 有小量的公司在香港作檢測,不過有很多人選擇寄去美國做測試。但如何解讀、分析、跟進是重要的。像我們學生做病理學,臨牀醫生同事有問題可隨時致電問學系的同事,但寄外國是否有人作支援, 便要多加注意。而我認為香港確是很需要在基 因檢測上多加發展,因為香港很少醫生懂得解讀這些原始數據,但如果你將原始數據消化後, 變成報告,不同醫生看到不同位置。如只參考 結論當然容易去解釋,但再深入去看得出該結論,就確需要特別訓練。香港部分的專科學院, 像兒科專科學院現已有些特別課程,去訓練其 Trainee去認識Genetics and genomics。我相信再過數年,就會多些有經驗的專科醫生會去做這類工作。」

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(左)盧教授認為建立生物樣本 庫(Biobank)對科研很重要。 現在中文大學醫學院正籌劃及建立一個生物樣本庫,而這次 鼻咽癌篩查得出的樣本,已經 被收納到一個特別的樣本庫。
(右)盧煜明指,液態檢測不限血液,尿液也可,但由於血液分 離的血漿(黃色部分)屬較上游 的位置,這就像瀑布一樣,較接 近源頭,檢測的應用性較廣。

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